Heller vs. Mercer. Mano a Mano. Super-herói enfrentando um Super-vilão. Tirem as crianças da sala pois o confronto épico entre os dois mais poderosos metamorfos dos games está pra começar. A essência do novo jogo da série é única: Você em sua missão de acabar com Alex Mercer. 

Após 14 meses dos eventos do primeiro game, um surto viral transformou a cidade de Nova York - agora, NYZ - em um verdadeiro poço de lama. Mercer desapareceu, e assiste à todos os acontecimentos atuais às escondidas. Você agora assume o papel do Sargento James Heller, depois de retornar de um recente conflito no oriente médio para encontrar sua esposa e filha mortas pelas mãos do vírus. Desejando a morte pelo fato ocorrido, planeja um suicidio indo à parte mais infectada da cidade, tentando levar consigo o maior numero de infectados possível. 

Todo esse fato desperta o interesse em Alex Mercer (que observa tudo de longe) de espalhar mais e mais o virus pela cidade, transformando Heller em seu braço direito nesse objetivo, e conseqüentemente, na mais nova caça das forças militaresBlackwatch.